Обзор клинических исследований омелотерапии рака

Этот доклад с дружеского одобрения издательства взят из следующей публикации: Гунвер София Кинле, Маркус Трайхлер, Фолькер Финтельманн (отв. ред.). Методология и доказательство эффективности антропософской терапии рака. Разбор случаев и обзор клинических исследований. Франкфурт-на-Майне: Инфо3-Ферлаг; 2016. Gunver Sophia Kienle, Markus Treichler, Volker Fintelmann (Hg). Methodologie und Wirksamkeitsnachweis der anthroposophischen Krebstherapie. Kasuistik und Übersicht klinischer Studien. Frankfurt а. M.: lnfo3-Verlag; 2016.

АВТОРЫ: Гунвер София Кинле^1,2, Гельмут Кине ¹

1. Институт прикладной теории познания и медицинской методологии (IFAEMM) e.V. при Университете Виттен/Хердеке, Цехенвег 6, D-79111 Фрайбург

Institut für angewandte Erkenntnistheorie und medizinische Methodologie e.V. (IFAEMM), An-Institut der Universität Witten/Herdecke, Zechenweg 6, D-79111 Freiburg

2 .Университетский центр натуропатии, Институт экологической медицины и больничной гигиены, Университетская клиника Фрайбурга, Брайзахер штр. 115В, 79106 Фрайбург

Uni-Zentrum Naturheilkunde, Institut für Umweltmedizin und Krankenhaushygiene, Universitätsklinikum Freiburg, Breisacher Str. 115B, 79106 Freiburg

Омелотерапия в онкологии — один из наиболее часто применяемых методов интегративной терапии рака. Существует большое количество исследований, посвященных оценке эффективности омелы в отношении регрессии опухоли, влияния на улучшение качества жизни и выживаемости, снижения побочных действий конвенциональных видов терапии, безопасности и переносимости отдельных препаратов и других аспектов. Статья предлагает обширный обзор актуального состояния клинического исследования омелотерапии, представляет основные пункты и результаты отдельных исследований и испытаний. В ней также обсуждаются методологические проблемы, с которыми сталкивается клиническое исследование омелы

Использование экстрактов омелы, относится к наиболее часто применяемым методам интегративной терапии в Центральной Европе (1-5). Примерно половина всех пациентов с опухолями по всему миру пользуется в лечении методами комплементарной медицины (6-10), в немецкоговорящих странах это преимущественно лечение экстрактами омелы (1-5). Большинство врачей частной практики в Германии оценивают омелотерапию как полезную при лечении рака (11). Это показывает, что сегодня омелотерапия выходит далеко за узкие рамки специфического антропософского лечения, и указывает на необходимость проведения хороших клинических исследований, с тем, чтобы её эффективность смогла оценить более широкая медицинская общественность.

Доклиническое исследование

В доклинических испытаниях экстракты омелы демонстрируют многообразие интереснейших свойств (12,13). Из них выделены различные фармакологически активные компоненты, такие как, например, омелолектины (ML I , II  и III) (14), вискотоксины (15,16), олиго- и полисахариды (17, 18), липиды и многие другие (12, 13). Наиболее выдающиеся свойства экстрактов омелы — это их цитотоксическое и сдерживающее рост действие, которое они оказывают in vitro на множество клеточных линий опухоли, лимфоциты и фибробласты (12,13). Цитотоксическое действие омелы вызывают, прежде всего, индуцирующие апоптоз омелолектины (20-22), в то время как вискотоксины индуцируют некротическую смерть клеток (21,23). Экстракты омелы известны своей иммуномодулирующей деятельностью. In vitro и in vivo активизируются моноциты/макрофаги, гранулоциты, естественные клетки-киллеры (NK-клетки), Т-клетки (прежде всего T-хелперы), они стимулируют лизис опухоли через NK-клетки и индуцируют различные цитокины (12,13,14). Далее экстракты омелы стабилизируют ДНК, уменьшают повреждение хромосом и улучшают репарацию ДНК (25-28). Они снижают экспрессию генов, взаимосвязанных с прогрессией опухоли и сдерживают подвижность и инвазивность клеток опухоли (24). У животных экстракты омелы показывают явное противоопухолевое действие (12, 13, 29, 30). Омелолектин I, важный компонент экстрактов омелы, сейчас также изготавливается рекомбинантно и проходит испытания для применения в клинической онкологии (31, 32).

Требования к клиническим исследованиям омелы

Проведение клинических исследований в комплементарной медицине вообще и в области омелотерапии в частности связано с рядом проблем, которые значительно влияют как на планирование и проведение  исследования, так и на результаты, и поэтому должны учитываться при оценке исследований омелы.

В целом сегодня требуются исследования, в которых пациенты случайным образом делятся на группу, получающую испытываемый препарат, и группу сравнения. Это возможно, только если врачи и пациенты индифферентны в отношении испытываемой терапии («equipoise»). Но поскольку омелотерапия доступна уже на протяжении десятилетий и многие врачи и пациенты её либо ценят, либо отвергают, зачастую необходимая индифферентность отсутствует, и участие в рандомизированном исследовании часто отклоняется. По этой причине в прошлом многочисленные исследования омелы не могли набрать требуемого количества пациентов (33, 34), набор пациентов занимал значительно больше времени, чем было запланировано (35-37), или приходилось корректировать необходимое количество пациентов в меньшую сторону (35).

Ещё одна проблема состоит в необходимости слепого метода при проведении клинических испытаний. Однако из-за появления местной реакции и симптомов, схожих с гриппом, исследование омелотерапии нельзя сделать гарантированно слепым, что в сравнении приводит к более низкой оценке исследований омелы во всех официальных оценках исследований. Следующий пункт — систематическая тенденция рандомизированных исследований к ложноотрицательным результатам, которою часто упускают из виду  (38,39).

В целом, проведение клинических испытаний сегодня крайне затратно из-за чрезмерных бюрократических требований и огромных расходов. Это затрудняет проведение исследований врачами или учеными  ради чисто медицинских диагностических задач („investigator-initiated trials») и вместо этого заставляет клиническое исследование быть частью фармацевтической индустрии, где исследования должны быть в первую очередь допуском на рынок с целью прибыли. Научно-медицинское сообщество отмечает это с большой озабоченностью (http://moretrials.net).  Именно онкология превратилась в прибыльный рынок новых, дорогих препаратов (40), что приводит к большому количеству конкурирующих, финансово лучше обеспеченных коммерческих исследований, которым сложно противостоять финансово менее обеспеченным исследованиям проводимым из терапевтически-научного интереса. Тем не менее, качественные и демонстративные исследования применения экстрактов омелы проводились и проводятся вновь и вновь.

Наконец, стоит учесть, что формализованные статистически-эпидемиологические процедуры могут быть лишь кирпичиком в медицинском процессе приобретения знания и не могут заменить профессиональное врачебное заключение (38, 39, 41-44).

Клинические исследования — обзор

Представлено большое количество клинических исследований омелотерапии рака (29, 45-50). Они проводились по различным методикам и на различном уровне. Наиболее важными сегодня считаются рандомизированные клинические исследования. Таких в антропософской омелотерапии сейчас представлено 34 (таб.1). Другие — 62 нерандомизированных сравнительных (среди них 5 больших фармакоэпидемиологических (29,45-50)) и 45 односторонних исследований без контрольной группы. В них омелотерапия проводилась в соответствии со стандартом, т.е. подкожно, 2-3 раза в неделю, сначала низкие дозы, потом в постепенно нарастающей дозировке. В некоторых исследованиях назна-

Таб.1: Рандомизированные клинические исследования антропософской омелотерапии рака, в обратном хронологическом порядке (29, 45-47).   Автор, год (ссылка) Локализация опухоли Стадия Вмешательство (оцениваемые пациенты) Выживаемость Поведение опухоли Gaafar 2014  (100) Плевральный выпот Прогрессирующая Viscum Fraxini интраплеврально(13)Блеомицин интраплеврально (10)   Плевродез: 61,5 % (8)30% (3) Tröger 2013 (61,62) Поджелудочная железа lll-IV Iscador (110)Ничего (110) Общая      0,49 (0,36-0,65)* выживаемость ОР   Bar-Sela 2013 (101) Легкое IIIA/B-IV GcP/PcP, Iscador (33)GcP/PcP (39) Медианная           • 11 выживаемость     • 11  (месяцев) Время до                 •  6 прогрессии             •  4,8  (месяцев) Grah 2010, 2013 (102,103) Легкое IIIB-IV PT, Iscador (25)PT (24) Квартили             P = 0,83 Выживаемость Время до                 • 272 прогрессии              • 190 (дней) Longhi 2013 (104) Остеосаркома без метастазов и рецидив после 2-й оп. Iscador (9)Этопозид (11)   Медианная               • 25,3 выживаемость           (2-50) без болезни              • 8,4 (месяцев)                    (1-26) Kim 2012 (105) Желудок IB-II Операция, капецитабин, abnobaViscum (15)Операция, капецитабин, (14)     Grossarth 2009 (106) Дисплазия шейки матки     Iscador (42)Ничего (42) Смерть,                • 5 пац. обусловленная   • 12 пац. раком Повторно                       • 6 появившееся                 • 13 раковое заболевание (пациенты) Hekal 2009 (107) Мочевой пузырь pTa, T1 Операция, abnobaViscum (н.у.)1Операция, БЦЖ (н.у.)1   Локальный рецидив   • 73 %*                                       • 30% Tröger 2009, 2014 (108-111) Молочная железа T1-3, N0-2, M0 CAF, Iscador или Helixor (59)CAF (30)   Рецидив через             • 6/28 5 лет (пац.)                   • 8/29 Büssing 2008 (112) Молочная железа Нет данных (F)EC, Iscador (32) в.в.(F)EC (33)     Grossarth 2008 (63) Матка IA-C Iscador (30)Ничего (30) Общая      0,36 (0,16-0,82)* выживаемость ОР     Grossarth 2008 (63) Матка IVA-B Iscador (26)Ничего (26) Общая           1 (0,46-2,16) выживаемость ОР   Grossarth 2007 (64) Яичник IA-C Iscador (21)Ничего (21) Общая       0,40 (0,15-1,0З) выживаемость ОР   Grossarth 2007 (64) Яичник IV Iscador (20)Ничего (20) Общая      0,33 (0,12-0,92)* выживаемость ОР

Другие результаты	Комментарий; Коэффициент потерь (КП)
	2 прерывания терапии из-за аллергических реакций
ЕОRТС С30  ↑* Симптомы опухоли ↓, Вес тела ↑
GcP/PcP- обусловленные негемат. побочные действия ↓*;  снижение дозы GcP/PcP ↓*, госпитализация ↓*; ЕОRТС С30, LC13 без различий
ЕОRТС С30, LC13 без различий	Последующее наблюдение короче, чем медианное время выживания
ЕОRТС С30 /POQOL, поз. тренд	Промежуточный отчет,  исследование ещё не завершено
ЕОRТС С30, STO22: Global Health Status ↑*; понос ↓*	КП: 10 %
	Часть эпидемиологического когортного исследования; КП: 9 %
Развитие                    5 пац. инвазивных               5 пац. опухолей	Постер/Резюме;  общее количество пациентов: n = 60
Уменьшение нейтропении* ЕОRТС С30 ↑* (боли*, понос*, бессонница*, тошнота/рвота*)	КП: 6 %
Уменьшение связанных с ЕС побочных действий (тошнота, запоры, боли, стоматит)*, функции гранулоцитов, лимфоцитов, рвоты. ЕОRТС С30, BR 23: без разницы	Мало деталей,  только резюме КП: нет данных
Психосоматическая саморегуляция ↑*	Часть эпидемиологического когортного исследования; КП: 21 %
	Часть эпидемиологического когортного исследования; КП: 0 %
Психосоматическая саморегуляция ↑*	Часть эпидемиологического когортного исследования; КП: 16 %
	Часть эпидемиологического когортного исследования; КП: 17 %

чалась постоянная дозировка, иногда также необычно высокая, в большинстве случаев вызывавшая повышение температуры. Некоторые исследования изучали назначение омелотерапии в виде внутривенного вливания (51) или непосредственного введения в опухоль, в плевральную или брюшную полости  при злокачественном выпоте или в мочевой пузырь при раке мочевого пузыря. Также в исследованиях изучалась безопасность омелотерапии. В целом в этих исследованиях чаще всего изучалось влияние одиночной омелотерапии, несмотря на то, что в антропософском лечении рака омелотерапия часто выступает частью общего терапевтического концепта (52). Этот общий концепт изучался, прежде всего, в качественных исследованиях  пациентов и врачей и в больших наблюдательных исследованиях (51-59).

Качество жизни

Почти во всех исследованиях было установлено улучшение качества жизни пациентов с раковыми заболеваниями (47). Под «качеством жизни» понимаются самые различные аспекты переживания или страдания пациентов и их способности активно или с ограничениями участвовать в повседневной, социальной и профессиональной жизни и уметь самостоятельно справляться с трудностями. Так, в исследованиях омелы часто изучалась автономность или «саморегуляция» пациента, т.е. самостоятельная деятельность человека, с помощью которой он, например, в стрессовых ситуациях  может достигать внутреннего равновесия и чувства компетентности и безопасности. Под действием омелотерапии эта саморегуляция значительно улучшается. Кроме того, есть указания, что хорошая саморегуляция в свою очередь улучшает также ответную реакцию на другие эффекты омелотерапии (60).

Помимо этого под действием омелотерапии часто проявляется значимое улучшение таких симптомов, как усталость, истощение и плохой сон, тошнота, рвота и отсутствие аппетита, плохое эмоциональное самочувствие, угнетённое настроение, тревожность, депрессия, раздражительность и снижение концентрации. Немного реже, но всё же часто повышались энергичность, функциональное благополучие, способность к работе, радость к жизни, улучшались болезненное самочувствие, сексуальный интерес и повседневная жизнь.  В отдельных случаях наблюдались уменьшения жалоб на боли, понос или запор, воспаление слизистой рта и чувство глухоты (47).

Кроме того, опытные врачи  в контексте одного качественного исследования сообщали об улучшении в отношении жизненной силы, самочувствия, пищевого статуса и веса тела,  пищеварения и ощущения тепла, а также о «прогревании», особенно у тех, кто легко мерзнет. Некоторые изменения настолько заметны и достоверны, что могут использоваться для управления терапией, например, те, что касаются  теплового баланса, жизненных и физических сил, аппетита, сна, усталости (55).

Время выживания

Одно недавно опубликованное, хорошо выполненное с методической точки зрения исследование из Сербии показало явное и значимое увеличение времени выживания у пациентов с запущенным раком поджелудочной железы, которые параллельно к Best Supportive Care получали оме-

Продолжение таб. 1: Рандомизированные клинические исследования антропософской омелотерапии рака, в обратном хронологическом порядке  (29, 45-47).

Автор, год (ссылка)	Локализация опухоли	Стадия	Вмешательство (оцениваемые пациенты)	Выживаемость	Поведение опухоли
Grossarth 2007 (65)	Меланома	> 1.5 мм без метастазов	Iscador (22)Ничего (22)	Общая          0,47 (0,19-1,14) выживаемость ОР	Время      0,49 (0,32-0,75)* до наступления события ОР
Grossarth 2007 (66)	Шейка матки	FIGO IVA-IVB	Iscador (19)Ничего (19)	Общая          0,46 (0,18-1,21) выживаемость ОР	‘
Schink 2007 (113)	Колоректальный рак	ll-IV	Операция, Iscador (11)Операция (11)
Grossarth 2006 (67, 68)	Молочная железа	T1-3, N0, M0	Iscador (38)Ничего (38)	Общая           0,65 (0,34-1,25) выживаемость ОР	Время      0,65 (0,47-0,91)* до наступления события  ОР
Auerbach 2005 (114)	Молочная  железа	T1-2, N0-1, M0	CMF, лучевая терапия, Helixor (11)CMF, лучевая терапия, плацебо (9)
Enesel 2005 (115)	ЖКТ	II—III	Операция, Isorel (40)Операция (30)
Kleeberg 2004 (36, 116)	Меланома	Высокий риск первичная  (> 3 мм)  или ЛУ+	Iscador, операция (102)IFN-a, операция (240)IFN-y, операция (244)Операция (244/102)	Общая        • 1,21 (0,84-1,75) выж.            • 0,96 (0,76-1,21) ОР               • 0,87 (0,69-1,10)	Выжив.    • 1,32 (0,93-1,87) без           • 1,04(0,84-1,30) болезни   • 0,96 (0,77-1,2) ОР
Piao 2004 (117)	Молочная  железа, Яичник, Легкое (НМРЛ)	T1-4, N0-3, M0-1	Helixor, ХимиотерапияII (115) •   Лентинан, химиотерапияII (109)
Cazacu 2003 (118)	Толстая кишка, Прямая кишка	Dukes C и D	Isorel, 5-Fu, операция (29)5-Fu, операция (21)Операция (14)	Медианное |     Dukes C | D среднее                   • 25*| 17* время                       • 18 | 7 выживания              • 17 | 15 (месяцев)
Borrelli 2001 (119)	Молочная  железа	IV	Iscador (20)Плацебо (10)
Grossarth 2001 (60)	Молочная железа, Легкое, Прямая кишка, Толстая кишка, Желудок	Все стадии	Iscador (39)Ничего (39)	Средняя                     • 42*  выживаемость         • 29  (месяцев)
Grossarth 2001 (60)	Молочная железа	IIIA-IIIB	Iscador (17)Ничего (17)	Средняя                    • 57,5*  выживаемость        • 28,9  (месяцев)
Kim 1999 (120)	Плевральный выпот	Прогрессирующая	Helixor интраплевр. (15) •    Доксициклин, меперидин,      лидокаин интраплевр. (15)		Полн.  | част.  ответ   • 81 % | 9 % • 40 %  | 26 %

Другие результаты	Комментарий; Коэффициент потерь (КП)
Психосоматическая саморегуляция ↑*	Часть эпидемиологического когортного исследования; КП: 0 % Без различия во времени до появления метастазов в мозге, ОР: 0,5 (0,09-2,73)
Психосоматическая саморегуляция ↑*	Часть эпидемиологического когортного исследования; КП: 16 %
Снижение вызванного операцией сдерживания активности NK-клеток*	Периоперационное вливание омелы. Малое количество пациентов: последовательный дизайн исследования позволяет прерывание при достижении значимости
Психосоматическая саморегуляция ↑*	Часть эпидемиологического когортного исследования; КП: 36 %
Вызванная CMF супрессия NK-клеток, рост SCA ↓, качество жизни: без различий	РКИ по современным критериям; двойное слепое, хотя значительно демаскировано; пилотное исследование с очень малым числом случаев;  КП: 17-30 %
Уменьшение вызванного операцией сокращения лимфоцитов*, KPI↑*, тревога ↓*	Мало деталей КП: 45 %
Качество жизни: нет данных	2 исследования (3- и 4-сторонних) оценивались частично отдельно, частично смешано; возможна ошибка выявления (Detection-Bias­), короткая ОТ, КП: 25 %
FLIC ↑ (9 против 4,7)* TCM ↑ (-1 против 0)* KPI ↑ (50% против 32% пац.)* Вызванные химиотерапией НЯ ↓ (28 против 77)	Хорошо проведенное РКИ; без ослепления, но эффективное и популярное лечение пациентов из контрольной группы ( «суперплацебо»); КП: 4%
Побочные действия (% пац.) • о % • 19% Качество жизни ↑, не указано	Мало деталей; выживаемость среди 5-FU частично хуже, чем в контрольной группе; малые группы сравнения разной величины; КП: н.у.
Качество жизни (Spitzer)↑*	Двойное слепое РКИ; малое исследование, длит. 3 месяца, мало деталей; КП: 0 %
Психосоматическая саморегуляция ↑*	Часть эпидемиологического когортного исследования; КП: 0 %
Психосоматическая саморегуляция ↑	Малое исследование; часть эпидемиологического когортного исследования; КП: 0 %
Боль, температура, жжение при Helixor  значительно меньше	Несоответствие чисел в двух представлениях; КП: 13%

лотерапию (61). Это сопровождалось явным улучшением качества жизни, аппетита, набором веса и уменьшением болей (62). Тем самым исследование подтвердило результаты предыдущих исследований (29, 45-48), прежде всего, обширного эпидемиологического исследования с большим количеством небольших встроенных парных исследований (Matched Pair) (60,63-68), которые уже тогда показали лучшую выживаемость при омелотерапии, но из-за необычного дизайна исследования не нашли  всеобщего признания. Результаты исследования рака поджелудочной железы в настоящее время проверяются во многих шведских раковых центрах в большом рандомизированном исследовании с общественной поддержкой (EUDRACT Nr. 2014-004552-64). Влияние омелотерапии на время выживаемости, предположительно, зависит от дозировки, дерева-хозяина, а также от длительности омелотерапии (60).

Рост и регрессия опухолей

          Более продолжительное время выживаемости при омелотерапии позволяет сделать выводы об улучшении контроля и замедлении роста опухоли. Однако непосредственное доказательство в клинических исследованиях пока отсутствует. Недавно опубликованные фазы I/II исследования (49) высокодозированной интравезикальной омелотерапии ранее частично удаленной карциномы мочевого пузыря (Та/Т1, G1/G2) показали интересные, указывающие на возможную эффективность в этом отношении результаты: через год коэффициент рецидивов составил лишь 26% (статистически ожидалось 24-38%), а регрессия сохранявшихся маркеров опухоли — 56 %. Сейчас это проверяется в одном очень большом рандомизированном исследовании (69). Другие, методологически хорошо выполненные исследования, показывающие увеличение времени выживаемости и периода без прогрессирования заболевания, ещё ожидаются.

           Случаи, когда манифестные опухоли регрессируют под действием лишь одной омелотерапии при обычной, низкодозированной терапии – это скорее редкость. Хотя некоторые небольшие исследования и серии случаев описывают частичный или полный регресс опухолей при высокодозированной, чаще всего местной терапии экстрактами омелы с большим содержанием лектинов, которые часто вызывают повышение температуры и значительные местные реакции. Такое сообщалось в отношении рака печени, поджелудочной железы, молочной железы, рака из клеток Меркеля, рака и  лимфомы кожи и многих других (70-81). Однако это отдельные случаи, они не представляют собой стандарт терапии. Также одно проведенное на лошадях плацебо-контролируемое рандомизированное исследование показало  регрессию саркоида лошадей под действием омелотерапии (82).

Сочетание с химиотерапией

           Большая часть исследований, включая некоторые обширные фармакоэпидемиологические исследования (83-86) изучала сочетание омелотерапии со стандартными терапиями (химиотерапией, лучевой терапией, антигормональной терапией). Почти все исследования показали при этом значительное улучшение качества жизни и переносимости конвенциональной терапии при омелотерапии. Указаний на неблагоприятное взаимодействие пока не обнаружено.

Сокращения:

GcP: гемцитабин, карбоплатин;  PcP: пеметрексед, карбоплатин; PT: цисплатин, доцетаксел;  БЦЖ (BCG): бацилла Кальметта-Герена, CAF: циклофосфамид, доксорубицин, 5-фторурацил; EC: эпирубицин, циклофосфамид (F: 5-фторурацил); CMF: циклофосфамид, метотрексат, 5-фторурацил; FA: фолиевая кислота; ОР: отношение рисков;

НЯ: нежелательное явление; КП: коэффициент потерь; П: пациенты; н.у.: не указано; EORTC C30: опросник качества жизни Европейской организации по изучению и лечению рака; специфические модули для отдельных заболеваний: LC13: рак легкого; STO 22: рак желудка; BR 23: рак молочной железы; POQOL: шкала качества жизни при онкологии у детей; FLIC: индекс функциональной оценки качества жизни при раке; TCM: индекс традиционной китайской медицины; KPI: общее состояние онкологического больного по шкале Карновского; NK: естественные киллеры (NK-клетки ); ЛУ: лимфоузлы

* по статистической значимости превосходит группу сравнения.

1. Не указано число пациентов для каждой отдельной группы; всего n = 60.
2. Химиотерапия: циклофосфамид (С), адриамицин (А), цисплатин (Р), 5-фторурацил (F), винорелбин  (V),митомицин (М), ифосфамид (I), виндезин (Vi), карбоплатин (cP); рак молочной железы: CAP, CAF; рак яичника: CP, IcP; НМРЛ: VP, MViP.
3. Регрессии опухолей не соответствуют определению ВОЗ об ответе опухоли.
4. Только часть группы получала вмешательство.

      Например, подробное исследование, проведенное американским Национальным центром компле-ментарной и альтернативной медицины, изучало взаимодействие экстрактов омелы и гемцитабина. Влияния на фармакокинетику не выявлено (87). Другие исследования также пока не дали указаний на соответствующее отрицательное взаимодействие (88-93).

Виды опухолей

Большинство клинических исследований изучало эффективность омелотерапии при гинекологических опухолях (молочной железы, матки, яичников, наружных половых органов), а также при раке желудочно-кишечного тракта (толстой кишки, прямой кишки, желудка, поджелудочной железы, рака печени, метастазов печени), раке легких, далее также при раке коже (меланоме), опухолях головы и шеи, остеосаркоме, раке мочевого пузыря, почек,  мозга, лимфомах, злокачественных плевральных выпотах и некоторых других.

Сильнее ли действие омелотерапии при определенных видах рака, чем при других, или зависят ли результаты в основном от дизайнов исследований — очень различных — и диагностических задач, точно сказать сейчас не представляется возможным.

Другие результаты	Комментарий; Коэффициент потерь (КП)
Пациенты с субъективными улучшениями: • 59 % • 45 % • 43 %	Трудный набор пациентов; необъясненная необычно частая ремиссия опухолей под действием плацебо при запущенном, неизлечимом конвенциональными методами заболевании; КП: 17%
	Трудности с исследовательскими центрами; при вскрытии больше пациентов без опухолей с Iscador, чем пациентов из контрольной группы; КП: 16%
	Значительные нарушения протоколов в исследовательских центрах; поэтому оценка «as treated» (Cox Proportion Hazard Modell), а не «per protocol»  или «intention-to-treat»; КП: 20%
	Значительные нарушения протоколов в исследовательских центрах; прогностический нейтралитет неясен; мало деталей; КП: 48 %
	Небольшое исследование; мало деталей; КП: 0 %
Индекс Карновского↑*, тошнота ↓*, депрессия костного мозга ↓*	Не опубликовано; много исключенных пациентов, в остальном хорошо выполненное исследование; КП:35
	Многочисленные нарушения протоколов, особенно в 3. группе химиотерапии ; КП: 57%

В целом исследования показали в значительной степени однородную картину, и нет указаний на то, что экстракты омелы не действуют при определенных органах поражения опухолями.

Отсутствие воздействия частично возможно при гематологических неоплазиях. Однако это имеет под собой не опыт неудачных наблюдений, а лишь теоретические размышления на основании иммунной стимуляции экстрактами омелы. И хотя несколько опубликованных до сего момента систематических наблюдений не выявили потенциальной опасности, лечение лейкозов лучше предоставить экспертам.

Безопасность

Как правило, переносимость у омелотерапии хорошая. Часто возникают легкие, схожие с гриппом симптомы, различные умеренные неспецифические симптомы (головная боль, усталость, тошнота), повышение температуры и временное покраснение, опухание, уплотнение и зуд на месте инъекции. Иногда проявляются аллергические или псевдоаллергические реакции, также наблюдался панникулит. После локальной терапии, например, в плевральной полости, были сообщения об умеренных болях. При чрезвычайно высоких дозах рекомбинантно полученного омелолектина, который вообще не встречается в этой форме в экстрактах омелы, наблюдались отдельные случаи обратимой гепатотокисчности.

Кроме этого даже при высоких дозировках в клинических исследованиях не наблюдалось токсичности, повреждений органов или иммунной супрессии. Высокие дозировки также хорошо переносились, возникали схожие с гриппом симптомы, повышение температуры и отчетливые местные реакции, иногда также аллергические или псевдоаллергические реакции вплоть до анафилактических реакций. Такие чрезмерно высокие дозировки следует использовать только опытным врачам и вести соответствующее наблюдение (94-97).

Резюме

В целом представлено большое количество клинических исследований, которые в основном показали преимущество омелотерапии. Среди них есть исследования с хорошим методическим качеством.

Тем не менее, клиническое исследование омелотерапии должно стать ещё более интенсивным, необходимо дополнительно уточнить другие аспекты ее эффективности и безопасности. В настоящее время уже начались или ещё готовятся различные в высшей степени интересные международные исследования (например, (98)). Также стоит уделить больше внимания особенностям условий терапии в комплементарной и антропософской медицине и включить их в содержание клинических исследований. В частных вопросах свой вклад в доказательную базу могут внести также небольшие исследования и качественные описания серий случаев.

Адрес для связи:

Др. мед. Гунвер  С. Кинле

Институт прикладной теории познания

и медицинской методологии (IFAEMM) e.V.

Институт при Университете Виттен/Хердеке

 Цехенвег 6 D-79111 Фрайбург

gunver.kienle@ifaemm.de

Dr. med. Gunver S. Kienle

Institut für angewandte Erkenntnistheorie

und medizinische Methodologie e.V. (IFAEMM)

An-Institut der Universität Witten/Herdecke Zechenweg 6 D-79111 Freiburg gunver.kienle@ifaemm.de

Литература

1. Fasching PA ,Thiel F, Nico- laisen-Murmann K,et al. Association of complementary methods with quality of life and life satisfaction in patients with gynecologic and breast malignancies. Support Care Cancer 2007:55(11): 1277-1284.
2. Molassiotis A .Fernandez- Ortega P, Pud D,et al. Use

of complementary and alternative medicine in cancer patients: a European survey. Annals of Oncology 2005; 16(41:655-663.

• Molassiotis A, Scott JA, Kearney N, et al. Complementary and alternative medicine use in breast cancer patients in Europe. Support Care Cancer 200б;14(з):2б0-2б7.
• Schwabe U, Paffrath D (Hg). Arzneiverordnungsreport 2005. Heidelberg: Springer Verlag; 2005.
• Petru E, Schmied P, Petru C. Komplementäre Maßnahmen bei Patientinnen mit gynäkologischen Malignomen unter Chemo- und Hormontherapie — Bestandsaufnahme und kritische Überlegungen für die Praxis. Geburtshilfe und Frauenheilkunde 2ooi;6i: 75-78.
• Horneber M.BueschelG, Dennert G, Less D, Ritter E, Zwahlen M. How many cancer patients use complementary and alternative medicine: а systematic review and meta- analysis. Integrative Cancer Therapies 20i2;ii(3):i87—203.
• Kremser T, Evans A, Moore A, et al. Use of complementary therapies by Australian women with breast cancer. Breast 20o8;17(4):387-394.
• King N, Balneaves LG, Levin GT, et al. Surveys of cancer patients and cancer health care providers regarding complementary therapy use, communication, and Information needs. Integrative Cancer Therapies 2015; 14(6):515-524.
• Nissen N, Lunde A, Peder- sen CG, and Johannessen H. The use of complementary and alternative medicine after the completion of hospital treatment for colorectal cancer: findings from a questionnaire study in Denmark. BMC Complementary and Alternative Medicine 2014; 14:388.
• Tautz E, Momm F, Hasenburg A.Guethlin C. Use of complementary and alternative medicine in breast cancer patients and their experiences: a cross-sectional study. European Journal of Cancer 2012; 48(17):3133-3139.
• Münstedt K, von Georgi R. Unkonventionelle Krebstherapien -Vergleich von Einstellungen und Kenntnissen bei Ärzten in Deutschland und Griechenland. Forschende Komplementärmedizin/ Research in Complementary Medicine 2005;12:254-260.
• Kienle GS, Kiene H. Die Mistel in der Onkologie — Fakten und konzeptionelle Grundlagen. Stuttgart, New York: Schattauer Verlag; 2003.
• Büssing A. Mistletoe.

The Genus Viscum. Amsterdam: Hardwood Academic Publishers; 2000.

1. Franz H, Kindt A, Ziska P, Bielka H, Benndorf R, Venker L. The toxic A-chain of mistletoe lectin I: isolation and its effect on cell-free protein synthesis. Acta Biol Med Germ 198241: K9-K16.
2. Winterfeld K, Bijnen AB. Viscotoxin, ein neuer Inhaltsstoff der Mistel (Viscum album L.). Liebigs Ann Chem 1948;561:107-115.
3. Winterfeld K, Kronenthaler A. Zur Chemie des blutdrucksenkenden Bestandteils der Mistel. (Viscum album). Arch Pharm 1942;280:103-115.
4. Klett CY, Anderer FA. Activation of natural killer cell cytotoxicity of human blood monocytes by a low molecular weight component from Viscum album extract. Arznei- mittelforschung/Drug Research i989;39(i2):i58o-i585-
5. Mueller EA, Anderer FA. AViscum album Oligosaccharide activating human natural cytotoxicity is an interferon gamma inducer. Cancer Immunology, Immunotherapy 1990;32:221-227.
6. Urech K, Scher JM, Hostan- ska K, Becker H. Apoptosis inducing activity of viscin, а lipophilic extract from Viscum album L. Journal of Pharmacy and Pharmacology

2005;57(l):101-109-

• Büssing A. Induction of apoptosis by the mistletoe lectins: a review on the mechanisms of cytotoxicity mediated by Viscum album L. Apoptosis 1996;l(l):25—32.
• Büssing A.VerveckenW,

M. Wagner M, B. Wagner B, Pfüller U, Schietzel M. Expression of mitochondrial Apo2j molecules and Caspase-3 acti- vation in human lymphocytes treated with the ribosome-in- hibiting mistletoe lectins and the cell membrane permeabi- lizing viscotoxins. Cytometry I999;37(2):i33″i39-

• Janssen o, Scheffler A, Kabelitz D. In vitro effects of mistletoe extracts and mistletoe lectins. Cytotoxicity towards tumor cells due to the induction of programmed cell death (apoptosis). Arzneimit- telforschung/Drug Research

1993;43(ll):l221-1227.

• Büssing A, Schaller G, Pfüller U. Generation of reac- tive oxygen intermediates (ROI) by the thionins from Viscum album L. Anticancer Research 1998;18:4291-4296.
• Podlech 0, Harter PN, Mittelbronn M, Poschei S, Naumann U. Fermented mistletoe extract as a multimodal anti tumoral agent in gliomas. Evid Based Complement Alternat Med 20i2;Art. 10:501796.
• Büssing A, AzhariT, Ostendorp K, Lehnert A, Schweizer K. Viscum album L. extracts reduce sister chromatid exchanges in cultured peripher- al blood mononudear cells. European Journal of Cancer ¹994;3°(¹²):18з6—1841.
• Büssing A, RegneryA, Schweizer K. Effects of Viscum album Lon cydophos- phamide-treated peripheral blood mononudear cells

in vitro: sister chromatid exchanges and activation/ proliferation markerexpres- sion. Cancer Letters 1995; 94:199-205.

• Büssing A, Jungmann H, Suzart K, Schweizer K. Suppression of sister chromatid exchange-inducing DNA le- sions in cultured peripheral blood mononudear cells by Viscum album L. Journal of Experimental and Clinical Cancer Research 1996;15:107-114.
• Kovacs E, HajtoT, Hostans- ka K. Improvement of DNA repair in lymphocytes of breast cancer patients treated with Viscum album extract (Iscador). European Journal of Cancer I99i;27(i2):i672—1676.
• Kienle GS, Glockmann A, Schink M, Kiene H. Viscum album L. extracts in breast and gynaecologic cancers:

a systematic review of clinical and predinical research. Journal of Experimental and Clinical Cancer Research 2009; 28(1)79.

• Rostock M, Huber R, GreinerT.et al. Anticancer activity of a lectin-rich mistletoe extract injected intratu- morally into human pancre- atic cancer xenografts. Anticancer Research 200575(36 1969-1975.
• Schöffski P, Breidenbach l. Krauter J,et al. Weekly 24 h infusion of aviscumine (rVis- cumin): a phase I study in patients with solid tumours. European Journal of Cancer 200541:1431-1438.
• Schöffski P, Riggert S, Fumoleau P,et al. Phase I trial on intravenous aviscumine (rViscumin) in patients with solid tumors: a study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer New Drug Development Group. Annals of Oncology 2004;15:1816-1824.
• Gerhard I. Problems of randomised treatment stud- ies in complementary medicine. Forschende Komplemen- tärmedizin/Research in Complementary Medicine 2000; 774-35-
• von Rohr E, Pampallona S, van Wegberg B, et al. Experi- ences in the realisation of а research project on anthropo- sophical medicine in patients with advanced cancer. SchweizMed Wochenschr 2000;130(34):1173—1184.
• Dold U, Edler L, Mäurer HC, et al. Krebszusatztherapie beim fortgeschrittenen nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom. Stuttgart, New York: Georg Thieme Verlag; 1991.
• Kleeberg UR, Suciu S, Bröck- er EB,et al. Final results ofthe EORTC18871/DKG 80-1 randomised phase III trial: rlFN- агЬ versus rIFN-g versus Iscador M versus Observation after surgery in melanoma patients with either high-risk primary (thickness >3mm) or regional lymph node metasta- sis. European Journal of Cancer 200440:390-402.
• Steuer-Vogt MK,

Bonkowsky V, Ambrosch P,et al.The effect of an adjuvant mistletoe treatment Programme in resected head ard neck cancer patients: a randomised controlled clinical v al. European Journal of Care- 2001;37:23-31.

• Kiene H. Komplementäre Methodenlehre der кlinischer Forschung. Cognition-based Medicine. Berlin. Heidelberg.

New York: Springer-Verlag- 2001.

• Kienle GS. Karutz M. Matthes H. Matthiessen FE Petersen P Keine H.Konzept des arztlichen Urteilung. Deutsches Arbetsblatt 2003-100(33)
• Kanarjan H, Rius Sanjuan Light D High cancer drug prices in the United States/ Reasons/ Journal of Onkology/ Practice 2011
• Kienle G. Die  gefährliche Formalisierung der Medizin. Münchnen Medizinische Wochenschrift  1983:125(10): 21-23.
• Kienle G. Das Arzneimittel in der Hand des Arztes. Die Pharmazeutische Industrie 198345:372-377.
• Kienle G. Arzneimittelsicherheit und Gesellschaft. Eine kritische Untersuchung. Stuttgart, New York: Schattauer Verlag; 1974.
• Kienle GS, Kiene H. Clinical judgement and the medical profession. Journal of Evaluation in Clinical Practice 2011; 17(4):621-627.
• Kienle GS, Kiene H. Complementary cancer therapy: a systematic review of prospective clinical trials on anthroposophic mistletoe extracts. European Journal of Medical Research 2007:12: 103-119.
• Kienle GS, Kiene H, Alboni- co HU. Anthroposophische Medizin in der klinischen Forschung. Wirksamkeit, Nutzen, Wirtschaftlichkeit, Sicherheit. Stuttgart, New York: Schattauer Verlag; 2006.
• Kienle GS, Kiene H. Influ- ence of Viscum album L (European mistletoe) extracts on quality of life in cancer patients: a systematic review

of controlled clinical studies. Integrative Cancer Therapies

2010;9(2):142-157.

• Heusser P, Kienle GS. Anthroposophic medicine, integrative oncology, and mistletoe therapy of cancer.

In: Abrams D, Weil A (eds). Integrative Oncology New York: Oxford University Press; 204; 560-588

• Rose A., El-Leithy T. vom Dorp F, et. Al Misletoe plant extract in patients with non-muscle invasive bladder cancer. Results of a phase 1b|11a single group dose escalation study 2013, 194(4): 939-943/.
• Cho QS, Na O, Lee Y? et al Chemical pleurodesis using mistletoe extraction for malignant pleural effusion. Anti Thorac Cardoivasc Surg 2016? 120-215
• Kienle GS, Mussler M, Fuchs D, Kiene H, Intravenous mistletoe treatment in integrative cancer care. A qualitative study exploring the concepts, experiences and observation of expert doctors. Submitted 2016.
• Kienle GS, Mussler M,

Fuchs D, Kiene H. Individual- ized integrative cancer care in anthroposophic medicine: a qualitative study of the concepts and procedures of expert doctors. Integrative Cancer Therapies 20i6;is(4): 478-494.

• Evans M, Bryant S, Huntley AL, Feder G .Cancer patients’ experiences of using mistletoe (Viscum album): a qualitative systematic review and synthesis. J Altern Comple- ment Med 20i6;22(2):i34-i44.
• Kienle GS, MusslerM,

Fuchs D, Kiene H. Individual- ized mistletoe treatment

in integrative cancer care: а qualitative study with anthroposophic doctors on their concepts and observations regarding tumour behaviour and survival. Submitted; 2016.

• Kienle GS, MusslerM,

Fuchs D, Kiene H. Ouality of life under individualized

Mistletoe treatment in integrative cancer care: A qualitative study exploring the concepts, experiences and observation of expert doctors. Submitted 2016.

• Carlsson M, Arman M, Eackman M, Flatters U, Hatschek T, Hamrin E. A five- year follow-up of quality of

fe in women with breast cancer in anthroposophic and conventional care. Evid Based Complement Alternat Med

2006:3(4): 523—53¹—

• Carlsson M, Arman M, Backman M, Flatters U, HatschekT, Hamrin E. Evaluation of quality of life/life satis- faction in women with breast cancer in complementary and conventional care. Acta Oncol

2004;43(i):27-34.

• Heusser P, Berger Braun S, Ziegler R,et al. Palliative in- patient cancer treatment in an anthroposophic hospital I: Treatment patterns and compliance with anthroposophic medicine. Forschende Kom- plementärmedizin/Research in Complementary Medicine 2006;13(2):94-100.
• Heusser P, Berger Braun S, Bertschy M, et al. Palliative in-patient cancer treatment

in an anthroposophic hospital: II. Ouality of life during and after stationary treatment, and subjective treatment ben- efits. Forschende Komplemen- tärmedizin/Research in Complementary Medicine 2006; 13(3):156-166.

6o Grossarth-Maticek R, Kiene H, Baumgartner S, Ziegler R. Use of Iscador, an extract of European mistletoe (Viscum album), in cancer treatment: prospective nonrandomized and randomized matched-pair studies nested within a cohort study. Alternative Therapies in Health and Medicine 2001; 7(з)^:57^—78.

• Tröger W.Galun D, Reif M, Schumann A, Stankovic N, Milicevic M. Viscum album [L.] extract therapy in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer: a randomised clinical trial

on overall survival. European Journal of Cancer 2013:49(18): 3788-3797.

• Tröger W.Galun D, Reif M, Schumann A, Stankovic N, Milicevic M. Ouality of life of patients with advanced pancreatic cancer during treatment with mistletoe — а randomized controlled trial. Deutsches Ärzteblatt International 2014:111(29—30):493— 502.
• Grossarth-Maticek R, Ziegler R. Randomized and non-randomized prospective controlled cohort studies in matched pair design for the long-term therapy of corpus uteri cancer patients with

a mistletoe preparation (Iscador). European Journal of Medical Research 2008:13: 107-120.

64Grossarth-Maticek R, Ziegler R. Prospective controlled cohort studies on long- term therapy of ovarian cancer patients with mistletoe (Viscum album L.) extracts Iscador. Arzneimittelforschung/ Drug Research 2007:57(10): 665-678.

65 Grossarth-Maticek R, Ziegler R. Wirksamkeit und Unbedenklichkeit einer Langzeitbehandlung von Melanompatienten mit einem Mistelpräparat (Iscador®). Schweizerische Zeitschrift für Ganzheitsmedizin 2007:19: 325-332.

66Grossarth-Maticek R, Ziegler R. Prospective controlled cohort studies on long- term therapy of cervical cancer patients with a mistletoe preparation (Iscador®). Forschende Komplemen- tärmedizin/Research in Complementary Medicine 2007:

I4(3):i40-i47.

• Grossarth-Maticek R, Ziegler R. Prospective controlled cohort studies on long- term therapy of breast cancer patients with a mistletoe preparation (Iscador®). Forschende Komplemen- tärmedizin/Research in Complementary Medicine 2006; 13(5):285-292.
• Grossarth-Maticek R, Ziegler R. Prospective controlled cohort studies on long- term therapy of breast cancer patients with a mistletoe preparation (Iscador®) — Supplemental material. Forschende Komplemen- tärmedizin/Research in Complementary Medicine 20o6;13(5):285-292. Available at https://www.karger.com/ Artide/Abstract/95378 (14.11.2016).
• Rexer H, Geschäftsstelle der AUO. Studie zur Therapie beim nicht-muskelinvasiven Harnblasenkarzinom. Eine Phase-Ill-Wirksamkeitsstudie zur intravesikalen Instillation von Mistelextrakt bei oberflächlichem Blasenkarzinom (TIM)-AB 40/11 der AUO. Der Urologe 201б;55(7):9бз—965.
• Mabed M, El-Helw L, Shar- ma S. Phase II study of viscum fraxini-2 in patients with advanced hepatocellular carcinoma. British Journal

of Cancer 2004:90:65-69.

• Mahfouz MM, Ghaleb HA, Hamza MR, et al. Multicenter open labeled clinical study

in advanced breast cancer patients. A preliminary report. Journal of the Egyptian Nat Cancer Inst i999;ii(3):22i-227.

• Mahfouz MM, Ghaleb HA, Zawawy A, Scheffler A. Signifi- cant tumor reduction, im- provement of pain and quality of life and normalization of sleeping patterns of cancer patients treated with a high dose of mistletoe. Annals

of Oncology 1998:9(S2):129-

• Kunz C, Heiligtag HR,

Hintze A, Urech K.Topische Behandlung des Basalzellkarzinoms mit Viscum album, lipophiler Extrakt 10%, Unguentum — Eine Fallserie- Studie. ImScheer R, Alban S, Becker H, et al. (eds). Die Mistel in derTumortherapie 3. Aktueller Stand der Forschung und klinische Anwendung. Essen: KVC Verlag; 2013: 315-322.

• Eldorry AK,Shaker MK, Barakat EM, Abdallah H, Khali- fa MO, Elbreedy AM. The Effect of a mistletoe preparation with defined lectin content in advanced hepatocellular carcinoma cases. American Association for the Study of Liver Disease 2008;IASL Posters:

424.

• Matthes H, Buchwald D, Schad F, Schenk G.Treatment of inoperable pancreatic carcinoma with combined intratu- moral mistletoe therapy. Gastroenterology 2005:128 (4,Suppl.2):433-433.
• Orange M, Fonseca M,

Lace A, von Laue HB, Geider S. Durable tumour responses following primary high-dose induction with mistletoe extracts: Two case reports. European Journal of Integrative Medicine 2010;2:63-69.

• Orange M, Lace A, Fonseca M, von Laue HB, Geider S, Kienle GS. Durable regression of primary cutaneous B-cell lymphoma following fever- inducing mistletoe treatment -Two case reports.Global Advances in Health and Medicine 2012;l(l):l6—23.
• Werthmann PG, Helling D, Heusser P, Kienle GS.Tumour response following high-dose intratumoural application

of Viscum album on a patient with adenoid cystic carcinoma. BMJ Case Reports 2014.

• Werthmann PG, Sträter G, Friesland H, Kienle GS. Durable response of cutaneous squa- mous cell carcinoma following high-dose peri-lesional injections of Viscum album extracts — A case report. Phy- tomedicine 2013;20:324-327.
• von Schoen-AngererT, Goyert A, Vagedes J, Kiene H, Merckens H, Kienle GS. Disap- pearance of an advanced ade- nomatous colon polyp after intratumoural injection with Viscum album (European mistletoe) extract: a case report. J Gastrointestin Liver DiS 2014;23(4):449-452.
• Seifert G.LaenglerA,

Tautz C, Seeger K, Henze G. Response to subcutaneous therapy with mistletoe in recurrent multisystem Langer- hans cell histiocytosis. Pediatr Blood Cancer 2005:536.

• Christen-Clottu 0, Klocke P, Burger D, Straub R, Gerber V. Treatment of dinically diag- nosed equine sarcoid with

a mistletoe extract (Viscum album austriacus). Journal of Veterinary Internal Medicine 2010;24(6):148з—1489.

• Augustin M, Bock PR, Hanisch J, Karasmann M, Schneider B. Safety and effica- cy of the long-term adjuvant treatment of primary interme- diate- to high-risk malignant melanoma (UICC/AJCC stage

II and III) with a standardized fermented European mistletoe (Viscum album L.) extract. Arzneimittelforschung/Drug Research 2005;55(1):38-49.

• Bock PR, Friedei WE, Hanisch J, Karasmann M, Schneider B. Efficacy and safety of long-term complementary treatment with standardized European mistletoe extract (Viscum album L.) in addition to the conventional adjuvant oncologic therapy

in patients with primary non- metastasized mammary carcinoma. Results of a multi-cen- ter, comparative, epidemiolog- ical cohort study in Germany and Switzerland. Arzneimittelforschung/Drug Research 2004;54(8):45б-4б6.

• Friedei WE, Matthes H,

Bock PR, Zänker KS. Systematic evaluation of the clinical effects of supportive mistletoe treatment within chemo- and/or radiotherapy protocols and long-term mistletoe application in nonmetastatic colorectal carcinoma: multi- center, controlled, observa- tional cohort study. Journal

of the Society for Integrative Oncology 20og;7(4):i37—145.

• Matthes H, Friedei WE,

Bock PR, Zänker KS. Molecular mistletoe therapy: friend or foe in established anti-tumor protocols? A multicenter, controlled, retrospective pharma- co-epidemiological study in pancreas cancer. Curr Mol Med 20io;io(4):430-439.

• Mansky PJ, Wallerstedt DB, Sannes TS, et al. NCCAM/NCI phase 1 study of mistletoe extract and gemcitabine in patients with advanced solid tumors. Evid Based Complement Alternat Med 2013; 964592.
• Siegle I, Fritz P, McClellan M,Gutzeit S, MurdterTE. Combined cytotoxic action of Viscum album agglutinin-1 and anticancer agents against human A549 lung cancer cells. Anticancer Res 200i;2i(4A): 2687-2691.
• Weissenstein U, Kunz M, Urech K, Baumgartner S. Interaction of standardized mistletoe (Viscum album) extracts with chemotherapeutic drugs regarding cytostatic and cytotoxic effects in vitro. BMC Complementary and Alternative Medicine 2014:14:6. goEngdal S, Nilsen OG. In vitro inhibition of CYP3A4 by herbal remedies frequently used by cancer patients. Phytother Res 2009:23(7): 906-912.
• DoehmerJ, Eisenbraun J. Assessment of extracts from mistletoe (Viscum album) for herb-drug interaction by inhibition and induction of cytochrome P450 activities. Phytother Res 20i2;26(i):ii—17.
• Jurin M, Zarkovic N, Borovic S, Kissel D. Immunomodula- tion by the Viscum album L. preparation Isorel and its anti- tumorous effects. In: Scheer R, Becker H, Berg PA (eds). Grundlagen der Misteltherapie-Aktueller Stand der Forschung und klinische Anwendung. Stuttgart: Hip- pokrates Verlag GmbH; 1996: 315-324-
• Jurin M, Zarkovic N, Hrzen- jak M, Nie Z. Antitumorous and immunomodulatory effects of the Viscum album L. preparation isorel. Oncology 1993; 5°(6):393—398.

94KienleGS,Grugel R,Kiene H. Safety of higher dosages of Viscum album L. in animals and humans — systematic review of immune changes and safety parameters. BMC Complementary and Alternative Medicine 2011:11(1)72.

• Steele ML, Axtner J, Happe A, Kröz M, Matthes H, and Schad F. Use and safety of intratumoral application of European mistletoe (Viscum album L) preparations in Oncology. Integrative Cancer Therapies 20i5;i4(2):i40—148.
• Steele ML, Axtner J, Happe A, Kröz M, Matthes H, Schad F. Adverse drug reactions and expected effects to therapy with subcutaneous mistletoe extracts (Viscum album L.) in cancer patients. Evid Based Complement Alternat Med 2014:724258.
• Steele ML, Axtner J, Happe A, Kröz M, Matthes M, Schad F. Safety of intravenous application of mistletoe (Viscum album L.) preparations in oncology: an observational study. Evid Based Complement Alternat Med 2014; 236310.
• Sugarman J. Are mistletoe extract injections the next big thing in cancer therapy? Johns Hopkins Magazine 2014. Spring issue.
• Gagnier JJ, Riley D, Altman D, et al.The CARE guidelines: consensus-based clinical case report guideline development. Deutsches Ärzteblatt 2013; 110:603-608.
• Gaafar R, Rahman A, Aboulkasem F, El Bastawisy A. Mistletoe preparation (Viscum Fraxini-2) as palliative treatment for malignant pleural effusion: a feasibility study with comparison to bleo- mycin. Ecancermedicalscience 2014:8:424.
• Bar-Sela G, Wollner M, Hammer L, Agbarya A, Dudnik E, Haim N. Mistletoe as complementary treatment in patients with advanced non- small-cell lung cancer treated with carboplatin-based com- binations: A randomised phase II study. European Journal of Cancer 2013:49(5): 1058-1064.
• Grah C. Misteltherapie bei nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom. Randomisierte, offene Phase-Il-Studie zur Untersuchung der Verträglichkeit und Wirksamkeit von Viscum-album-Extrakt in der palliativen, additiven Behandlung des fortgeschrittenen nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms. GKH Havelhöhe, Akademisches Lehrkrankenhaus der medizinischen Fakultät der Charite, Universitätsmedizin Berlin; 2010.
• Grah C, Matthes B, Happel H, Lemmens HP. Randomisierte, offene Phase-Il-Studie zur Untersuchung von Viscum album-Extrakt in der palliativen, additiven Behandlung des fortgeschrittenen nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC). In: Scheer R, Alban S, Becker H, et al. (eds). Die Mistel in der Tumortherapie 3. Aktueller Stand der Forschung und klinische Anwendung. Essen: KVC Verlag; 2013:389-401.
• Longhi A, Reif M, Mariani E, Ferrari S. A randomized study on postrelapse disease- free survival with adjuvant mistletoe versus oral etopo- side in osteosarcoma patients. Evid Based Complement Alternat Med 2014:210198.
• Kim KC.Yook JH, Eisenbraun J, Kim BS, Huber R. Ouality of life, immunomodulation and safety of adjuvant mistletoe treatment in patients with gastric carcinoma — a randomized, controlled pilot study. BMC Complementary and Alternative Medicine 2012;

12(1)1172.

1. Grossarth-Maticek R, Ziegler R. Kontrollierte Studien zur präventiven Misteltherapie bei Myomen, Endometriosen und Cervix Dysplasie. In: Scheer R, Alban S, Becker H,

et al. (eds). Die Mistel in der Tumortherapie 2. Aktueller Stand der Forschung und klinische Anwendung. Essen: KVC Verlag; 2009:537-550.

1. Hekal IA, SamerT, Ibrahim El.Viscum Fraxini 2 as an adjuvant therapy after resection of superficial bladder cancer: Prospective clinical randomized study. Presented at the 43rd Annual Congress of The Egyptian Urological Association in conjunction with The European Association of Urol- ogy November 10-14,2008, Hurghada, Egypt. Abstract P8, 120:2009.
2. Tröger W, Jezdic S, Zdrale Z.Tisma N, Hamre HJ, Matija- sevic M. Ouality of life and neutropenia in patients with early stage breast cancer: а randomized pilot study com- paring additional treatment with mistletoe extract to chemotherapy alone. Breast Cancer: Basic and Clinical Research 20093:35-45.
3. Tröger W, Matijasevic M, Zdrale Z.Tisma N, Jezdic S. Additional therapy with mistletoe extracts in breast cancer patients receiving chemotherapy: a prospective randomized open label pilot study. In: Scheer R, Alban S, Becker H, et al. (eds). Die Mistel in der Tumortherapie 2. Aktueller Stand der Forschung und klinische Anwendung. Essen: KVC Verlag; 2009: 509-521.

noTrögerW, Zdrale Z, Stankovic N, Matijasevic M. Five-year follow-up of patients with early stage breast cancer after a randomized study comparing additional treatment with Viscum album (L.) extract to chemotherapy alone. Breast Cancer: Basic and Clinical Research 2012; 6:173.

1. Tröger W, Zdrale Z.Tisma N, Matijasevic M. Additional therapy with a mistletoe product during adjuvant chemotherapy of breast cancer patients improves quality of life. Evid Based Complement Alternat Med 2014; 430518.
2. Büssing A, Brückner U, Enser-Weis U, et al. Modulation of chemotherapy-asso- ciated immunosuppression by intravenous application of Viscum album L. extract (Iscador): a randomised phase II study. European Journal of Integrative Medicine 2oo8;i: S44-S45.
3. Schink M,Tröger W.Dabidi- an A, et al. Mistletoe extract reduces the surgical Suppression of natural killer cell activity in cancer patients.

A randomized phase III trial. Forschende Komplementär- medizin/Research in Complementary Medicine 2007; i4(i):9-i7-

1. Auerbach L Dosts . Vdavik-Fleck I, et аl . Signifikant höherer Anteil aktriverter NK-Zellen durch additive Misteltherapie bei chemothera- pierten Mamma-Ca-Patientn- nen in einer prospektiven ran- domisierten doppelblinden Studie. In: Scheer R, Bauer R, Becker H, Fintelmann V, Kemper FH, Schilcher H (eds). Fortschritte in der Misteltherapie. Aktueller Stand der Forschung und klinischen Anwendung. Essen: KVC Verlag; 2005:543-554. nsEnesel MB.Acalovschi I, Grosu V, et al. Perioperative application of the Viscum album extract Isorel in digestive tract cancer patients. Anticancer Research 2005; 25:4583-4590.
2. Eggermont A, Kleeberg UR, Ruiter DJ, Suciu S. European Organization for Research and Treatment of Cancer Mela- noma Group trial experience with morethan 2,000 patients, evaluating adjuvant treatment with low or inter- mediate doses of interferon alpha-2b. In: American Society of Clinical Oncology (ed). American Society of Clinical Oncology Educational Book. Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins; 2001: 88-93.
3. Piao BK, Wang VX, Xie GR, et al. Impact of complementary mistletoe extract treatment on quality of life in breast, ovarian and non-small cell lung cancer patients. A prospective randomized controlled clinical trial. Anticancer Research 2004:24(1)303-309.
4. Cazacu M, Oniu T, Lungoci C, et al. The influence of Isorel on the advanced colorectal cancer. Cancer Biotherapy & Radiopharmaceuticals 2003; i8(i):27-34.
5. Borrelli E. Evaluation of the quality of life in breast cancer patients undergoing lectin standardized mistletoe therapy. Minerva Medica 2001:92 (Suppl. l):105—107.
6. Kim MH, Park YK. Lee SH et al. Comparative study or the effects of a Viscum album (L.) extract (mistletoe) and doxycydine for pleurodesis

in patients with malignant pleural effusion 5ith Meeting of The Korean Assocatoion of Internal Medicine Translation by Helixor Heilmittel HMbH. Korean Journal of Medicine 1999$57 (Suppl, II) S.121.

121 Salzer G, Danmayr E, Wutyhofer F, Frey S/ Adjuvante Iscador-Behandlung perierter nicht kleinzelliger Bronchuskarzinome/ Deutsche Zeitschrift fur Onkologie

 1991;23(4)93-98

1. Gutsch J. Berger H. Scholz G, Denck H. Prospektive Studie beim radikal  operierten Mammakarzinom mit Polychemotherapie, Helixor und unbehandelter Kontrolle. Deutsche Zeitschrift für Onkologie 1988;4:94-100.
2. Salzer G. 30 Jahre Erfahrung mit der Misteltherapie an öffentlichen Krankenanstalten. In: LeroiR(ed). Misteltherapie: Eine Antwort auf die Herausforderung Krebs. Stuttgart: Verlag Freies Geistesleben; 1987:173-215.
3. Douwes FR, Wolfrum Dl, Migeod F. Ergebnisse einer prospektiv randomisierten Studie: Chemotherapie versus Chemotherapie plus „Biological Response Modifier“ bei metastasierendem kolorektalen Karzinom. Krebsgeschehen I986;i8(6):i55-i63.
4. Lange 0, Scholz G, Gutsch J. Modulation der subjektiven und objektiven Toxizität einer aggressiven Chemotherapie mit Helixor. Unpublished report; 1985.
5. Salzer G.HavelecL Adjuvante Iscador-Behandlung nach operiertem Magenkarzinom. Ergebnisse einer randomisierten Studie. Krebsgeschehen 1983:15(4): 106-110.
6. Salzer G. Prospektiv randomisierte Studie: Operiertes Magenkarzinom — Adjuvante Behandlung mit Iscador. Deutsche Zeitschrift für Onkologie 198830(4) 90-93.
7. Salzer G. Denck H. Randomisierte Studie über medikamentöse Rezidivprophylaxe mit 5-Fiuorouracil und Iscador beim  resezierten Magenkarzinom — Ergebnisse einer Zwischenauswertung. Krebsgeschehen 1979:11(5): 130-131.